Amerikalı Evanjelist misyonerlerin 19’uncu yüzyıl başlarında Osmanlı topraklarına gelmesi en çok Türk-Ermeni ilişkilerinin seyrini etkiledi. Zira zamanın devlet yöneticilerine göre ülkede baş gösteren toplumsal huzursuzlukların bir nedeni de, “yabancı misyonerlerin Hıristiyan tebaaya müdahalesi” idi. İzmir’de 1820 yılında ilk misyoner merkezi kurulmasını takiben Beyrut, İstanbul, Trabzon, Erzurum, Antep, Sivas, Adana, Merzifon, Diyarbakır, Urfa, Maraş, Kayseri, Harput, Tarsus ve Van başta olmak üzere imparatorluğun dört bir yanında yaklaşık 35 yıllık kısa bir süre zarfında örgütlü ve etkin bir misyonerlik ağı kuruldu.
Toplantılarını azami bir titizlikle yürüten Amerikalı Protestan misyonerlerin amacı imparatorluk sınırları dâhilinde bulunan Gregoriyen Ermeni Kilisesi bünyesindekiErmeni aydınlarla irtibata geçmek ve onları Protestanlık mezhebine ikna etmekti. Bu irtibat kurulduktan sonra Ermeni aydınların ve diğer ileri gelenlerin yardımıyla Evanjelist fikirler; okullar, gazeteler, dergiler, kitaplar ve tiyatro gösterileri vasıtasıyla Ermeni gençlere aktarılacaktı.
Yukarıda adı geçen vilayetlerde kurulan misyonerlik merkezleri kısa zaman içerisinde eğitim kanalıyla Ermeni gençlerle temasa geçtiler. Misyonerlerin ilk hedefi Gregoriyen Kilisesi ile Ermeniler arasındaki bağı zayıflatmaktı. Bu doğrultuda Ermeni gençlere Gregoriyen Kilisesi’nin katı kurallarını içermeyen daha yalın ve basit bir din anlayışıyla yaklaştılar. Gregoriyen Kilisesi, misyoner okullarına gidenlerin, kitaplarını satanların, alanların yahut okuyanların veyahut onlarla bir şekilde irtibat kuranların aforoz edileceğini duyurmasına rağmen, Ermeni gençlerin misyonerlere yönelmesini önleyemedi.
Protestan misyonerlerin Türkiye’de giderek artan faaliyetlerinden Rusya’nın ziyadesiyle rahatsız olması ya da Rusların Hınçak ve Taşnak örgütleriyle Ermeniler üzerinde nüfuz kurma çabalarından Amerikalı misyonerlerin tedirginlik duyması, Ermenilere ilişkin emperyalist siyaseti göstermesi bakımından oldukça dikkate değerdir. Ruslara göre Osmanlı topraklarında yaşayan Ermeniler arasında Protestanlığın yayılması ve güç kazanması, Rusya’nın Ermeniler’i bahane ederek Anadolu’ya müdahale etme çabasını akamete uğratabilirdi. Bu yüzden İstanbul’daki Rus sefarethanesi Protestan misyonerlerle temas kurarak, onları faaliyetlerinden vazgeçirmeyi denedi. Rusya’nın bu girişimlerine karşılık misyonerlerin tepkisi, Cyrus Hamlin’in ifadesiyle, “ekselansları, efendim İsa’nın krallığı nereye ayak basacağını Rus hükümdarlarına sormaz ve sormayacaktır!” şeklinde oldu.
Misyonerler, Ermenilere milliyetçi fikirlerin aşılanmasında, onların Türk idaresine karşı başkaldırıda bulunmalarında önemli bir rol üstlendiler. Ayrıca Ermenileri Ruslar’a kaptırmamak ve de onları Türk hâkimiyeti altında tutmamak gayesiyle ABD Yönetimi’ni ve kamuoyunu harekete geçirdiler. Özellikle Amerikan ve Avrupa basınında etkin bir çalışmayla Ermenilere yönelik ilginin artmasını sağladılar. Bunun yanında Türkiye’de görevli elçi ve konsoloslara Ermeniler hakkında kendi görüşlerini yansıtan raporlar kaleme aldırarak Avrupalı devletleri Ermeni halkını korumaya davet ettiler. Tüm bu çabaların neticesinde bir taraftan Türkler aleyhine yoğun bir karalama kampanyası meydana çıkarken diğer taraftan bağımsız bir Ermeni devleti kurulması fikri uluslararası kamuoyunun gündemine getirildi.
Misyonerler, Ermeni ulusal davasının inşasında ve başarıya ulaşabilmesi için gerekli uluslararası desteğin sağlanmasında tarihi bir görev üstlendiler. O nedenle geçmişten günümüze Ermeniler’in lehine ve Türklerin aleyhine tarihi ve hukuki dayanağı olmayan vahim bir yanılgının ve önyargının ortaya çıkmasında Protestan misyonerlerin payı büyüktür. Sonuçta Ermeni meselesi, Türkiye’ye yöneltilmiş bir şantaj ve propaganda malzemesi olma vasfını halen sürdürmektedir.
