DEMET İLCE / MUHABİR
Yeni keşfedilen bir antibiyotik, tehlikeli, ilaca dirençli bakteri türlerinin savunmasını atlatabilir.
İlaç CRAB'ı veya mevcut antibiyotiklerin çoğuna direnç gösteren karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii'yi hedef alıyor. Bununla birlikte, yeni keşfedilen antibiyotik, daha önce antibakteriyel ilaçlarda görülmemiş bir saldırı stratejisi kullanarak CRAB'ı öldürüyor ve bu strateji oldukça hedefli, yalnızca tek bir bakteri türünü etkiliyor.
İlacın geliştiricilerinden biri ve İsviçre'nin Basel kentindeki Roche İlaç Araştırma ve Erken Gelişim bölümünde bulaşıcı hastalıklar keşfi başkanı Kenneth Bradley, "Yeni bir tam sentetik antibiyotik sınıfının avantajı, bakterilerin bunu daha önce görmemiş olmasıdır" dedi . Dolayısıyla CRAB'ın antibiyotikleri savuşturmak için kullandığı mevcut kalkanlar, yeni ilacın saldırılarını engelleyemiyor.
Bradley ile Roche ve Harvard Üniversitesi'ndeki işbirlikçileri, 3 Ocak'ta Nature dergisinde yeni antibiyotiğin keşfini ve işleyişini anlatan bir çift makale yayınladılar Zosurabalpin adı verilen ilaç şu anda insanlarda erken aşama güvenlik denemelerinde test ediliyor.
Araştırmada yer almayan Illinois Urbana-Champaign Üniversitesi'nden kimya profesörü Paul Hergenrother, şöyle konuştu:
"Bu, yeni bir ilaç sınıfı ve yeni bir ilaç hedefi olması açısından çok umut verici. Başka hedefleri vuran antibiyotiklerle çapraz direnç beklenemez."
Yepyeni bir antibiyotik
CRAB, yoğun direnişi nedeniyle ABD'de "acil" bir tehdit olarak işaretlendi. Mikrop, çoğunlukla sağlık bakım ortamlarındaki kişilerde kan, idrar yolu, akciğer ve yara enfeksiyonlarına neden oluyor ve bağışıklık sistemi zayıf olan ve kateter veya solunum cihazına ihtiyaç duyan kişiler için özel bir tehdit oluşturuyor.
Bakteri "gram-negatiftir", yani bir zarla çevrili bir hücre duvarına sahiptir. Gram-negatif bakterilere karşı etkili olan yeni bir antibiyotik sınıfının pazara sunulmasından bu yana 50 yıldan fazla zaman geçti. Hergenrother, bunun kısmen mikropların dış zarlarına nüfuz edebilecek ve işlerini yapacak kadar uzun süre içeride kalabilecek ilaçları bulmanın zor olmasından kaynaklandığını söyledi.
Çalışmanın yazarları, yeni antibiyotik türlerini araştırarak bu açığı kapatmaya yardımcı olmayı amaçladılar. Bradley, "Mevcut antibiyotik iskelelerinin yeni versiyonlarını yapmak yerine tamamen farklı bir şeyle başlamak istedik" dedi.
A. baumannii de dahil olmak üzere farklı bakterilere karşı aktivite işaretleri için yaklaşık 45.000 kimyasal bileşikten oluşan bir kütüphaneyi geniş bir şekilde tarayarak başladılar. Hergenrother, kütüphanenin, ilaç şirketlerinin standart kütüphanelerinde görülenlerin çoğundan farklı olarak benzersiz özelliklere sahip sentetik bileşikler içerdiğini ve bunun muhtemelen keşif için bir kapı açtığını belirtti.
Bu tarama, zosurabalpin ilacını oluşturmak için değiştirilecekleri bir bileşiği ortaya çıkardı. İlk bileşik, farklı direnç derecelerine sahip A. baumannii türlerine karşı benzer etki gösterdi ve hastalığa neden olan diğer bakteri türleri üzerinde işe yaramadı. Ekip, bileşiği A. baumannii'ye karşı daha da etkili olacak şekilde ayarladı ve bileşiğin farelerde ve sıçanlarda enfeksiyonları temizlemede etkili olduğu kanıtlandı.
Bradley, "Fakat aynı zamanda güvenlik bayraklarını da belirledik" dedi. Bileşik, A. baumannii'yi öldürmenin yanı sıra, kemirgenlerin kanındaki lipit adı verilen yağ kabarcıklarıyla da reaksiyona girerek hayvanlara zarar verdi. Araştırmacılar bu sorunu bileşiğin elektrik yükünü ayarlayarak çözdüler.
Yeni ilaç nasıl çalışıyor?
Ekip, zosurabalpin'in son versiyonu üzerinde çalışırken bileşiğin CRAB'ı tam olarak nasıl öldürdüğünü araştırdı: İlaç, bakterinin dış zarını oluşturmanın anahtarı olan mekanizmayı bozuyor.
Bakterilerin membranı oluşturmak için lipopolisakarite (LPS) ihtiyacı vardır ve makineler LPS'yi mikrobun yüzeyine taşır. Zosurabalpin bu makineyi tıka basa dolduruyor, ancak yalnızca LPS'ye bağlı olduğunda. Harvard'daki işbirlikçiler ayrıca ilacın, hedeflediği mekanizmanın belirli bir bileşeni nedeniyle yalnızca A. baumannii üzerinde işe yaradığını da gösterdi.
Bradley, "Zosurabalpin'e bağlı hedefin gerçek atomik çözünürlük yapısını çözmeyi başardılar. Zosurabalpin bileşiğinin diğer bakteri türlerine bağlanmasını önleyecek aslında moleküler farklılıklar var." diye açıkladı.
Hergenrother, dar hedefleri olan antibiyotiklerin bağırsak mikrobiyomunu ve vücuttaki diğer yararlı bakterileri bozma şansının daha az olduğunu söyledi. "Geniş spektrumlu antibiyotiklerinizin çoğu bağırsak mikrobiyomunu gerçekten yok edecek", bu nedenle zosurabalpin'in "mikrobiyom koruyucu" olduğunu kanıtlayacağını umuyoruz, ancak bunun gösterilmesi gerektiğini söyledi. Hergenrother ayrıca, dar antibiyotiklerin belirli mikropları hedef alarak bir grup bakteri üzerinde yeni direnç geliştirmeleri için yaygın bir baskı oluşturmadığını da sözlerine ekledi.
Bununla birlikte CRAB, zosurabalpin'e karşı yeni direniş stratejileri geliştirme konusunda hâlâ baskı altında olacak. Bradley, "Evrimin bir noktada direnişin ortaya çıkmasına yol açacağını tamamen bekliyoruz, ancak en azından bu konuda topun gerisinden başlamıyoruz" dedi. Ayrıca bazen bir ilaca karşı direnç kazanmak için bakteriler diğerine karşı daha savunmasız hale gelir veya hastalığa neden olma yeteneklerinin bir kısmını kaybederler. Bu, denemelerde daha fazla çalışılması gereken bir şeydir.
Bradley, zosurabalpin ile ilgili devam eden insan denemelerinin, ilacın sağlıklı gönüllülerdeki güvenlik profilini değerlendirdiğini söyledi. Zosurabalpin'in ötesine bakıldığında, ilacın ortaya çıkışının, LPS'nin diğer gram-negatif bakteriler üzerinde çalışan gelecekteki antibiyotikler için umut verici yeni bir hedef olabileceği fikrini gündeme getirdiğini ekledi.